Остеобластические метастазы в костях

Молекулярные механизмы метастазирования

Процесс костного метастазирования остается предметом активного научного поиска. Еще в 1889 г. S. Paget предложил теорию «семян и почвы», которая предполагает, что для роста опухолевой клетки (семя) требуется соответствующая микросреда (почва). Клетки первичной опухоли проходят достаточно большой путь в процессе метастазирования.

Проникая через внеклеточный матрикс и мембрану ангиолимфатических сосудов, опухолевые клетки попадают в системный кровоток. В процессе метастазирования большая часть опухолевых клеток погибает, т. к. они не способны выжить в этой микросреде. Оставшиеся клетки подвергаются защитному воздействию иммунной системы и других факторов (рН, оксигенация).

Лишь единичные опухолевые клетки попадают в будущий метастатический очаг (преметастатическую нишу). При метастазировании в кости первичная опухоль активирует различные белки и цитокины (p27, p130, HIF-1, VEGF-A, TNF-α, TGF-β), которые способствуют выбросу в системный кровоток гемопоэтических и мезенхимальных стволовых клеток.

Именно эти клетки создают необходимые условия для выживания опухоли в преметастатической нише. В некоторых случаях циркулирующие опухолевые клетки, попадая с током крови в нишу гемопоэтических стволовых клеток, переходят в состояние спячки и могут служить источником прогрессирования спустя многие годы.

Формирование костных метастазов происходит в результате воздействия различных факторов роста и морфогенетических белков. В зависимости от их типа формируются остеолитические или остеобластические очаги. Остеокласты секретируют PTHrP (пептид, связанный с гормоном щитовидной железы), COX-2, FGF, TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-11 — факторы, которые подают сигнал остеобласту для секреции RANKL (лиганд для активатора рецептора нуклеотидного фактора-B).

При участии RANKL происходит дифференцировка, выживание остеокластов. Последние активируют резорбцию кости и выброс факторов роста IGF-I, TGF-β, что приводит к дальнейшей пролиферации клеток рака молочной железы (РМЖ) и секреции PTHrP. Формирование костных метастазов при раке предстательной железы (РПЖ) происходит путем экспрессии остео­бластстимулирующих факторов, таких как эндотелин-1, фактор роста тромбоцитов, инсулиноподобный фактор роста, и морфогенетических белков (рис. 1).

Факторы роста, секретируемые опухолью, вне зависимости от типа метастазов приводят к подавлению выброса остеопротегерина — антагониста RANKL, таким образом замыкается порочный круг взаимодействия опухоли с костным микроокружением [1].

Механизм развития и пути распространения

Проблема метастазы в костях

Метастазирование является отличительным признаком именно злокачественных опухолей, поскольку доброкачественные новообразования вторичных очагов не образуют. После отделения от первичной опухоли раковые клетки могут распространяться несколькими путями:

  • гематогенным – вместе с током крови;
  • лимфогенным – по лимфатическим сосудам;
  • имплантационным – проникать и встраиваться в серозные оболочки, выстилающие полости человека изнутри, – брюшную, плевральную, перикардиальную, половых органов (влагалище и яички);
  • интраканаликулярным – попадать в синовиальные влагалища сухожилий;
  • периневральным – перемещаться по нервным волокнам.

Вторичные патологические очаги в костях в большинстве случаев обусловлены гематогенным способом распространения. Процесс этот довольно непростой и небыстрый.

Нужно отметить, что не все злокачественные клетки могут стать источником метастазирования. Многие из них погибают в неравной борьбе с иммунной системой, работа которой, в свою очередь, зависит от ряда обстоятельств. Защитная функция организма снижается при нервных перегрузках, ослаблении гуморального и клеточного иммунитета, приеме некоторых препаратов химиотерапии.

Раковые клетки в крови

Чаще всего злокачественные клетки попадают в кости через кровь

Наиболее рискованным с точки зрения метастазирования является послеоперационный период, и особенно его первый этап. Боль, нервный стресс и агрессивное лечение химиопрепаратами и радиоизлучением подавляет иммунитет.

Метастатический рак развивается постадийно:

  1. опухоль быстро растет за счет активного деления злокачественных клеток, при этом стимулируя развитие собственных кровеносных сосудов;
  2. ввиду ослабления межклеточных связей клетки отделяются от неоплазии и, преодолевая мембранный барьер, идут к отдаленным органам;
  3. при нахождении в системном кровотоке часть патологически измененных клеток гибнет «в схватке» с иммунитетом, но некоторые из них вступают в реакции с кровесвертывающими факторами и формируют микротромбоэмбол. Иммунная система в данном случае не срабатывает из-за того, что опасные клетки скрыты внутри кровяного сгустка;
  4. раковые клетки начинают проникать в эндотелий кровеносных сосудов, попадая таким образом в определенный орган.

Злокачественным клеткам жизненно необходима благоприятная среда с обилием питательных веществ и возможностью дальнейшего роста и развития. И потому у первичных опухолей существуют вполне конкретные области метастазирования.

В костной ткани имеются все условия для образования метастаз, так как она богата на питательные вещества и факторы роста. Нормальная кость обновляется в течение всего срока жизни человека благодаря деятельности особых клеток – остеобластов и остеокластов.

Сначала остеокласты удаляют клетки кости посредством растворения ее минеральной составляющей и разрушения коллагена. Затем в работу включаются остеобласты – молодые клетки, синтезирующие межклеточное вещество – матрикс.

Процесс костеобразования проходит в непрерывном режиме при поддержке факторов роста, гормоноподобных белков-цитокинов и белков, ассоциированных с паратгормоном. Все эти вещества продуцируются раковой опухолью в чрезмерном объеме. В результате кость «убывает» быстрее, чем образуется новая, или же ее рост намного опережает разрушение за счет повышенной выработки остеобластов.

Диагностика

Наиболее точным и информативным методом определения метастатического поражения костей является компьютерная томография (КТ). На томограмме хорошо виден деструктивный очаг и кальциевые отложения.

Компьютерная томография

Процедура КТ комфортна для пациента и информативна для врача

На поздних стадиях рака назначается рентген, позволяющий выявлять крупные образования свыше 1 см в диаметре. Несколько более чувствительной является остеосцинтиграфия, посредством которой обнаружить дочерний очаг можно на 6-8 месяцев раньше, по сравнению с рентгеном.

УЗИ используют для оценки распространенности процесса в мягких тканях или перед проведением прицельной биопсии. С помощью метода магнитно-резонансной томографии диагностируются даже очень маленькие метастатические очаги.

Остеобластические метастазы в костях

Проверка костей на метастазы может также проводиться с помощью ангиографии, биопсии, лабораторных анализов крови на онкомаркеры и биохимии.

Несколько иные молекулярные механизмы лежат в основе взаимодействия между клетками множественной миеломы (КМ) и костной тканью [2].

КМ растут в костном микроокружении, при этом ключевую роль играют остеобласты, которые осуществляют прямое регулирование костномозговой ниши. Остео­бласты секретируют декорин (decorin), который вызывает арест клеточного цикла и апоптоз КМ (обозначено буквой «A» на рис. 2). В ответ КМ подавляют активность остеобластов через фактор DKK1 (Dickkopf-1), который блокирует путь, необходимый для процессов ремоделирования костной ткани.

В свою очередь, остеобласты привлекают иммунные клетки в костный мозг (буква «В» на рис. 2), где они могут оказывать противоопухолевый эффект. Однако привлечение T-reg клеток и супрессорных клеток миелоидного происхождения может оказывать потенцирующее действие на рост КМ за счет ингибирования противоопухолевого иммунного ответа.

Увеличение активности остеобластов приводит к активации остеокластов, которые способствуют выживанию и пролиферации КМ, но КМ активируют остеокласты (буква «С» на рис. 2). Важным стимулом развития КМ является позитивное влияние мезенхимальных стволовых клеток на баланс остеобластов и адипоцитов (клеток жировой ткани) (буква «D» на рис. 2).

Остеобластические метастазы в костях

Вклад костномозговых адипоцитов является предметом активного научного поиска. На сегодняшний день известно, что они способны подавлять нормальный гемопоэз, что приводит к развитию КМ (буква «Е» на рис. 2). Адипоциты периферической жировой ткани в условиях избыточного накопления могут индуцировать системное воспаление и вызывать высвобождение адипокинов и эстрогена, что обеспечивает рост и выживание КМ (буква «F» на рис. 2).

Для выявления метастазов в кости скелета используют лучевые методы диагностики и биохимические маркеры. Оценка костного поражения имеет огромное значение для выбора метода лечения и прогноза, поскольку при размере метастатического очага {amp}gt;1 см потеря минеральной плотности костной ткани (МПКТ) составляет около 50% [4].

Объективным лучевым методом диагностики является остеосцинтиграфия. Повышенное накопление радиоизотопов отражает метаболическую реакцию, происходящую при злокачественных, травматических и воспалительных заболеваниях. Метод позволяет идентифицировать участки поражения костей гораздо раньше, чем при использовании рентгеновского исследования, т. к.

в патогенезе развития костных метастазов важная роль отводится усилению кровообращения в месте формирования нового очага. Тем не менее выявленные очаги гиперфиксации радиоизотопов с целью верификация метастазов в кости исследуют с помощью рентгена, компьютерной или магнитно-резонансной томографии (МРТ) [7].

Спиральная компьютерная томография (СКТ) обладает высокой специфичностью и позволяет увидеть очаги деструкции или уплотнения костной ткани, а также распространение на мягкие ткани при выходе метастатического процесса за пределы костных структур. Преимущество СКТ доказано при диагностике вертебральных метастазов, локальных методах лечения (введение костного цемента) и проведении биопсии [4, 7].

Наиболее эффективным методом лучевой диагностики является МРТ, сочетающая в себе высокую чувствительность и специфичность, что обусловлено способностью выявлять метастазы на этапе опухолевой инфильтрации костного мозга [7]. МРТ является наиболее информативным методом исследования в случае компрессии спинного мозга и необходимости проведения лучевой терапии [4].

Остеобластические метастазы в костях

Совмещение одномоментных изображений, получаемых при радиоизотопном исследовании и КТ, позволяет установить характер изменений в структуре метастаза и оценить интенсивность костного метаболизма. Однако в рутинной практике метод используется редко в связи с ограниченной доступностью [8].

Применение позитронно-эмиссионной томографии при метастатическом поражении костной системы является предметом научного поиска [4].

В настоящее время во многих исследованиях активно изучаются биохимические маркеры костного метаболизма, которые важны при диагностике костных метастазов, определении риска скелетных осложнений, а также при мониторинге лечения и смерти. Основные маркеры формирования и резорбции кости представлены ниже [9].

Места локализации

При гематогенном способе метастазирования дочерние очаги формируются в зонах с наибольшей васкуляризацией, то есть там, где сеть сосудов развита больше всего. Чаще всего это плоские кости, содержащие много костного мозга и мелких капилляров – «транзитных» путей, по которым раковые клетки попадают внутрь.

Вторичным неопластическим процессам в большей степени подвержены кости таза, позвоночник, бедренная кость и череп. При онкологических поражениях простаты и груди метастазы часто выявляются в подвздошной кости.

Метастазы в костях таза

Злокачественные опухоли груди нередко метастазируют в кости таза

Раковые опухоли в легких, поджелудочной железе и пищеводе дают метастазы преимущественно в ребра и позвонки. Злокачественные новообразования в щитовидной железе могут распространяться на кости позвоночника, черепа, ключиц и ребер.

Сравнительно редкими местами локализации метастазов являются тазовые кости, нижняя челюсть, бедра и предплечья, лопатки. Длинные трубчатые кости конечностей поражаются лишь изредка, исключение составляет бедренная кость, поскольку она наиболее богата кровеносными сосудами.

При попадании раковых клеток в область бедра кость становится хрупкой, что приводит к патологическим переломам бедренной шейки. Это тяжелое повреждение значительно снижает качество жизни больных.

Современные возможности остеомодифицирующей терапии при метастазах в кости

СПРАВКА: около 3% всех случаев метастазирования диагностируется после переломов или возникновения болей в костях. Тогда основной задачей становится выявление первичной опухоли.

События, связанные с костной системой

Метастазы в кости скелета имеют молекулярную детерминированность и высокую частоту поражения определенных отделов костной системы [3].

Наиболее часто костные метастазы локализуются в позвоночнике, костях таза, ребрах, бедренной и плечевой кости (рис. 3). Очевидно, магистральный тип кровоснабжения, богатая артериовенозная сеть, кинетика движения способствуют активному метастазированию в эти участки костной системы, что и определяет высокую частоту развития скелетных осложнений.

Для обозначения осложнений, связанных с метастазами в кости, используют термин «события, связанные с костной системой» (ССКС). ССКС объединяют: 1) патологический перелом; 2) потребность в лучевой терапии; 3) необходимость оперативного лечения; 4) компрессию спинного мозга; 5) гиперкальциемию. Частота ССКС в зависимости от типа опухоли представлена в таблице 1 [1, 4].

Лучевая терапия и оперативное лечение — методы, которые часто применяют при наличии или угрозе патологического перелома, а также в случае интенсивного болевого синдрома.

ССКС негативно влияют на выживаемость онкологических больных. В одном из больших популяционных исследований (n=36 000) на протяжении 9 лет оценивали общую выживаемость больных РМЖ. Медиана общей выживаемости у пациентов с метастазами в кости составила 16 мес., при наличии ССКС — лишь 7 мес. [5]. В другом исследовании показано, что ССКС встречаются у каждого четвертого больного раком легкого с метастазами в кости, при этом медиана выживаемости у них составила около 6 мес. [6].

Симптомы

Рис. 1. Молекулярные механизмы метастазирования [1]

Существует 3 основных проявления метастатического рака: гиперкальциемия, патологические переломы и компрессия (сдавливание) спинного мозга. На болевой синдром разной интенсивности жалуются 7 пациентов из десяти.

Боли в костях не зависят от внешних обстоятельств – физических нагрузок или перенапряжения. Имеется тенденция к усилению болезненности в ночное время. В самих костях и костном мозге чувствительные рецепторы отсутствуют, а боль могут вызывать следующие причины:

  • распространение злокачественного процесса на нервные корешки;
  • механическая стимуляция мягких тканей при росте опухоли из-за повышения внутрикостного давления и перерастяжения окружающих структур;
  • воспалительная реакция на выброс простагландинов – медиаторов воспаления, – который сопровождает процесс костной резорбции (рассасывания).

Боль часто появляется либо нарастает после патологических переломов, с которыми больные обращаются к врачам. Метастазы делают кости хрупкими и слабыми, поэтому они способны сломаться даже от несильного толчка или неудачного разворота туловища. Симптомы такие же, как у обычного перелома – боль, отечность, видимая деформация конечности и нарушение ее функции.

Метастазы в кости

В 30% случаев боль в костях при метастазах отсутствует

У 1-5 пациентов из 100 метастазы обнаруживаются в позвоночнике. Наиболее часто они поражают грудные позвонки (70% случаев), около 20% приходится на позвонки поясницы и крестец. Реже всего вторичные опухолевые очаги локализуются в шейных позвонках.

Симптоматика позвоночных метастазов может быть как острой, когда мягкие ткани спины сдавливаются поврежденным позвонком, так и постепенно нарастающей при росте самой опухоли. Помимо болезненности, пациентов беспокоит мышечная слабость, которая на последних стадиях способна вызвать паралич и расстройства функции органов малого таза. При сдавлении окружающих тканей костным фрагментом болевой синдром появляется внезапно.

В обоих случаях необходима срочная медицинская помощь, так как в первые несколько часов, а иногда дней, возможно полностью или частично устранить компрессию. Отсутствие лечения приводит к необратимости паралича, и способность к самостоятельному передвижению сохраняется лишь у 10% больных.

Рис. 2. Молекулярные механизмы взаимодействия между клетками множественной миеломы и костной тканью [2]

Повышение концентрации кальция в плазме крови – гиперкальциемия – возникает вследствие избыточной активности остеокластов. Из разрушающейся кости кальций попадает в кровяное русло в объеме, превышающем выделительные способности почек. В результате нарушается процесс обратного всасывания жидкости и натрия в канальцах почек, и увеличивается образование мочи.

Формируется порочный круг: повышение количества мочи влечет за собой обезвоживание организма и уменьшение клубочковой фильтрации, которое, в свою очередь, провоцирует повышение обратного всасывания кальция в почечных канальцах.

В зависимости от степени выраженности гиперкальциемия может быть умеренной и тяжелой. В первом случае она проявляется слабостью, вялостью, снижением аппетита, ощущением постоянной жажды и запорами.

Тяжелая форма гиперкальциемии сопровождается тошнотой, рвотой и кишечной непроходимостью. Если уровень кальция в крови составляет больше 4 ммоль/л, состояние становится опасным для жизни. Клиническая картина включает весьма серьезные симптомы:

  • сбой сердечного ритма;
  • почечную недостаточность;
  • неврологический дефицит;
  • ухудшение зрения;
  • нарушение походки;
  • психические расстройства, протекающие с изменением сознания, вплоть до комы.

Маркеры костного метаболизма (формирования и резорбции кости)

Маркеры формирования кости

BALP (Bone-specific alkaline phosphatase) — специфичная для кости щелочная фосфатаза;

OC (Osteocalcin) — остеокальцин;

PINP (Amino-terminal propeptide of type I procollagen) — аминотерминальный пропептид проколлагена I типа;

PICP (Carboxy-terminal propeptide of type I procollagen) — карбокситерминальный пропептид проколлагена I типа.

Маркеры резорбции кости

PYD (Pyridinoline) — пиридинолин;

DPD (Deoxypyridinoline) — дезоксипиридинолин;

Hyp (Hydroxyproline) — гидроксипролин;

СTX-I (ICTP) (Carboxy-terminal crosslinked telopeptide of type I collagen) — карбокситерминальный телопептид поперечных связей коллагена I типа;

NTX-I (Amino-terminal crosslinked telopeptide of type I collagen) — аминотерминальный телопептид поперечных связей коллагена I типа;

HELP (Collagen I α 1 helicoidal peptide) — коллаген I α 1 геликоидный пептид.

BSP (Bone sialoprotein) — костный сиалопротеин.

Рис. 3. Места локализации 2429 метастазов карцином в костной системе из 2680 случаев (цитируется из Wick M.R., 2014 [3] по данным M. Campanacci, 1999)

TRAcP (Tartrate-resistant acid phosphatase) — тартрат-резистентная щелочная фосфатаза;

Cathepsins — катепсины.

Лечение

Остеобластические метастазы в костяхПричины боли в костях и суставах
  • обезболивание;
  • химиотерапия;
  • гормональное лечение;
  • облучение;
  • криоабляция – один из новаторских способов, позволяющих остановить развитие рака с помощью охлаждения;
  • хирургическое вмешательство.

Все перечисленное применяется, как в правило, в комплексе. Лечение при наличии метастазов длительное и может повторяться курсами по нескольку раз в год. При адекватной терапии и своевременной коррекции возможных осложнений шанс прожить на 5-10 лет дольше очень высок. При этом качество жизни поддерживается на достойном уровне, и человек ведет достаточно активный образ жизни.

Обезболивание

Выбор обезболивающих препаратов имеет первостепенное значение, поскольку болевые ощущения не дают нормально работать и провоцируют развитие депрессивных состояний и неврозов. В зависимости от выраженности болевого синдрома и индивидуальной переносимости они могут назначаться в форме инъекций, таблеток и ректальных свечей.

Умеренные боли хорошо поддаются купированию нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) – Парацетамолом, Аспирином, Диклофенаком, Ибупрофеном, Кеторолаком. Многим больным помогают лекарства из анальгинового ряда (Баралгин, Пенталгин) и НПВС последнего поколения – например, Пироксикам.

Самые эффективные болеутоляющие средства при сильных болях – опиаты Трамадол и Кодеин. Они могут комбинироваться с Парацетамолом и другими препаратами НПВС. Однако Трамадол и Кодеин считаются слабыми наркотиками, которые не всегда справляются с болью, и тогда применяется Морфин.

Для снижения интенсивности боли используются физиопроцедуры, ношение ортопедических приспособлений, лучевая терапия и беседы с психотерапевтом.

Химиотерапия

При недифференцированных образованиях назначаются комбинации противоопухолевых препаратов:

  • Цисплатин Фторурацил;
  • Метотрексат Цисплатин Блеомицин;
  • Цисплатин Этопозид Блеомицин;
  • Этопозид Паклитаксел Карбоплатин.

Для терапии дифференцированных опухолей назначают специфические средства направленного действия.

Химиотерапия

Курсы химиотерапии проводятся высокими дозами сильных препаратов, что часто вызывает множество побочных эффектов

При гиперкальциемии применяются бисфосфонаты на основе Клодроновой, Памидроновой, Ибандроновой и Золедроновой кислоты.

В некоторых случаях целесообразно назначение гормональных лекарств, к которым относится:

  • Миокальцик;
  • Тамоксифен;
  • Фемара;
  • Фазлодекс;
  • Андрокур;
  • Андрофарм;
  • Ципротерон;
  • Золадекс;
  • Диферелин;
  • Гозерелин;
  • Алвоген.

Восстановлению костной ткани способствуют кальций, фосфор и витамин D. Данные компоненты в большом количестве содержатся в капусте, рыбе, молочных изделиях, сухофруктах, орехах. В рационе питания больных с метастазами в костях должны быть блюда с куриными яйцами, луком и чесноком, так как в них содержится сера.

Что снижает усваиваемость кальция

Для снижения уровня кальция рекомендуется есть больше продуктов, богатых клетчаткой и щавелевой кислотой

Таблица 1. Частота ССКС в зависимости от типа опухоли

При гиперкальциемии молоко и его производные, напротив, ограничиваются, как и все продукты с кальцием. Рекомендуется есть больше пшеничных отрубей и овощей темно-зеленого цвета, содержащих щавелевую кислоту, чтобы замедлить всасывание кальция.

Молекулярные механизмы метастазирования

Однозначно ответить на данный вопрос не представляется возможным, поскольку нельзя точно предсказать исход патологического процесса. Но можно привести данные статистики о том, сколько живут люди после обнаружения костных метастазов.

Самый благоприятный прогноз – при гормонозависимом раке с наличием единичных метастазов. Совместные усилия пациента и врача обеспечивают пятилетнюю выживаемость. Наиболее тяжелые последствия имеет множественное метастазирование в кости и внутренние органы. При отсутствии терапии человек вряд ли проживет дольше трех месяцев.

Средняя продолжительность жизни больных с метастазами в костях составляет около двух лет. Прогноз улучшается при отсутствии вторичных метастатических очагов во внутренних органах.

Костная ткань имеет сложное строение. В ее составе имеются такие клетки, как остеокласты и остеобласты. Первые участвуют в процессе разрушения костной ткани. Таким образом организуется постоянная перестройка кости. Остеобласты же участвуют в построении ткани. Особенностью костей является высокая васкуляризация.

У мужчины ломит поясницу

Около 10 части выбрасываемой миокардом крови поступает в различные кости скелета. Кости человека растут на протяжении всей жизни. Все это объясняет частоту возникновения метастатических поражений костей. При этом признаки поражения могут наблюдаться в самых разных костях. Чаще всего метастазы выявляются в трубчатых, где имеется костный мозг.

Выделяют несколько разновидностей метастатических поражений: остеобластические и остеолитические. Остеобластические метастазы характеризуются тем, что злокачественные опухолевые клетки способствуют активизации остеобластов. На фоне чего увеличивается отложение в костях кальция, усиливается их рост. При этом она увеличивается в размерах.

Бисфосфонаты

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования в области биологии костных метастазов позволили более 30 лет назад создать класс препаратов, способных подавлять костную резорбцию, которые были названы бисфосфонатами. Это аналоги эндогенного пирофосфата костного матрикса, в котором атом кислорода замещен на атом углерода, необходимый для связывания гидроксиапатита.

Наличие или отсутствие в боковой цепи различных бисфосфонатов атома азота определяет их активность и побочные реакции, а гидроксильный остаток обеспечивает сродство к кристаллам кальция и минеральному веществу костной ткани. Механизм действия бисфосфонатов заключается в нарушении нескольких важных этапов метаболизма остеокластов — подавлении их активности и созревания, а также активации апоптоза. Кроме того, бисфосфонаты нарушают адгезию опухолевых клеток к костному матриксу, подавляют их миграцию, инвазию и ангиогенез [10, 11].

Бисфосфонаты делятся на 2 основных класса: 1) не содержащие азота (этидронат, клодронат, тилудронат) и 2) азотсодержащие (алендронат, ибандронат, памидронат, золедроновая кислота).

Наиболее активна из них золедроновая кислота, единственный бисфосфонат, содержащий 2 атома азота. После внутривенного введения золедроновая кислота быстро перераспределяется в костной ткани и, подобно другим бисфосфонатам, локализуется преимущественно в местах ее ремоделирования. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза (ФПС), при этом не исключается возможность других механизмов действия золедроновой кислоты.

Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при метастазах в кости.

Золедроновая кислота in vivo: ингибирует резорбцию костной ткани остеокластами, изменяет микросреду костного мозга, приводит к снижению роста опухолевых клеток, проявляет антиангиогенную активность. Подавление костной резорбции клинически сопровождается, в частности, выраженным снижением болевых ощущений.

Золедроновая кислота in vitro: ингибирует пролиферацию остеобластов, проявляет прямую цитостатическую и проапоптотическую активность и синергичный цитостатический эффект во взаимодействии с противоопухолевыми препаратами, антиадгезивную и антиинвазивную активность. Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении КМ и РМЖ, а также уменьшает проникновение клеток РМЖ человека через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств.

Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных и оказывает антиангиогенное действие. На экспериментальных моделях ускоренной остеорезорбции при длительном применении золедроновой кислоты показано, что она значительно ингибирует костную резорбцию без нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани, дозозависимо уменьшает активность остеокластов и частоту активации новых очагов ремоделирования как в трабекулярной (губчатой), так и в кортикальной (компактной) костной ткани, не вызывая образования волокнистой костной ткани и аберрантной аккумуляции остеоида, а также дефектов минерализации костной ткани [12].

У пациентов с РМЖ, РПЖ и другими солидными опухолями с метастатическим поражением костной ткани золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в лучевой терапии и оперативных вмешательствах, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат золедроновой кислоты в дозе 4 мг способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. У пациентов с остео­бластическими очагами лечебный эффект менее выражен, чем у пациентов с остеолитическими очагами [12].

У пациентов с множественной миеломой и РМЖ при наличии как минимум одного костного очага эффективность золедроновой кислоты в дозе 4 мг сравнима с эффективностью памидроновой кислоты в дозе 90 мг.

У пациентов с опухолевой гиперкальциемией действие препарата золедроновой кислоты в дозе 4 мг характеризуется снижением содержания кальция в сыворотке крови и выведения кальция почками. Среднее время до нормализации содержания кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню содержание кальция нормализуется у 87–88% пациентов.

Исследования не показали значимых различий в частоте и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозах 4 мг, 8 мг, памидроновую кислоту в дозе 90 мг или плацебо, как при лечении метастазов в кости, так и при лечении гиперкальциемии.

При нарушении МПКТ вследствие наступления менопаузы применение золедроновой кислоты в дозе 5 мг приводило к быстрому снижению показателей костного обмена с повышенных постменопаузальных значений до минимально допустимого уровня (к 7-му дню для показателей костной резорбции и к 12-й нед. для показателей костного формирования).

Впоследствии показатели костного обмена стабилизировались в пределах пременопаузальных значений, что приводило к статистически достоверному снижению риска вертебральных переломов на 70% к концу 3-го года лечения, а также уменьшению риска возникновения одного или более новых/повторных переломов и вертебральных переломов средней/тяжелой степени на 60–70%.

У пациенток с остеопорозом в возрасте 75 лет и старше при лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг достигалось снижение риска вертебральных переломов на 61%. Относительный риск возникновения переломов бедренной кости к 3-му году терапии снижался на 40%, при этом риск возникновения любых других клинических переломов и невертебральных переломов любой локализации (исключая переломы фаланг пальцев и костей лицевой части черепа) снижался на 33 и 25% соответственно [12].

При применении препарата в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом отмечалось увеличение МПКТ поясничных позвонков, бедренной кости в целом, области шейки бедренной кости и дистального отдела лучевой кости в среднем на 6,9, 6,0, 5,0 и 3,2% соответственно. Кроме того, наблюдалось снижение активности костного изофермента щелочной фосфатазы, N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) и β-С-концевых телопептидов крови до пременопаузального уровня.

При введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг (по сравнению с приемом плацебо) пациентам — мужчинам и женщинам с недавними (в течение 90 дней) переломами проксимального отдела бедренной кости (возникшими вследствие минимальной травмы и требовавшими хирургического вмешательства) отмечалось снижение частоты последующих остеопоротических переломов любой локализации на 35% (из них клинически значимых вертебральных переломов — на 46%, невертебральных переломов — на 27%), а также относительного риска летального исхода (независимо от его причины) на 28%.

У пациентов с остеопорозом, вызванным применением глюкокортикостероидов, терапия препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг в течение года также значительно увеличивала МПКТ (поясничных позвонков, шейки бедра, вертела, лучевой кости), не оказывая отрицательного влияния на структуру и минерализацию костной ткани.

При применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг для профилактики постменопаузального остео­пороза 1 раз в 2 года у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет отмечалось повышение МПКТ поясничных позвонков на 6,3 и 5,4% соответственно. При введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в 2 года МПКТ бедренной кости увеличилась на 4,7 и 3,2% у женщин с длительностью постменопаузы менее и более 5 лет соответственно [12].

У женщин с различной длительностью постменопаузы при введении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в 2 года отмечалось снижение концентрации β-С-концевых телопептидов крови на 44–46% (до пременопаузального уровня) и N-концевого пропептида коллагена I типа (PINP) на 55–40%.

При лечении препаратом золедроновой кислоты в дозе 5 мг у пациентов с костной болезнью Педжета отмечались статистически достоверный, быстрый и длительный терапевтический ответ, нормализация костного метаболизма и активности щелочной фосфатазы в плазме крови.

Препарат золедроновой кислоты в дозе 5 мг также высокоэффективен у пациентов, получавших ранее лечение пероральными бисфосфонатами. Терапевтический ответ при применении препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг сохраняется дольше, чем при применении ризедроновой кислоты (7,7 года по сравнению с 5,1 года) [12].

Выраженное снижение болевого синдрома на 6-м мес. после однократного введения препарата золедроновой кислоты в дозе 5 мг сравнимо с анальгезирующим эффектом ризедроновой кислоты в дозе 30 мг/сут.

У пациенток с постменопаузальным остеопорозом и болезнью Педжета золедроновая кислота не влияет на качественное состояние нормальной костной ткани, не нарушает процессов костного ремоделирования и минерализации и способствует сохранению нормальной архитектоники трабекулярной костной ткани.

По переносимости бисфосфонаты также отличаются: для пероральных характерны низкая всасываемость (0,5–4%) в желудочно-кишечном тракте, диарея, эзофагит, тошнота. Основными побочными проявлениями внутривенных препаратов являются острые реакции: гриппоподобный синдром, артралгия, миалгия. К отсроченным осложнениям относятся гипокальциемия, гипофосфатемия.

Почечная недостаточность, которая зачастую зависит от дозы и длительности введения препарата, может быть как острой, так и хронической. Одним из серьезных осложнений азотсодержащих бисфосфонатов является остеонекроз нижней челюсти, чаще наблюдается при лечении золедроновой кислотой и зависит от ее кумулятивной дозы.

Народные методы

Следует предостеречь пациентов от использования некоторых народных средств. В частности, от ощелачивания крови путем внутривенного введения соды или приема Апилака. Однако иногда врачи сами рекомендуют фитотерапию для снижения болезненности и укрепления иммунитета.

Уменьшить болевой синдром способен отвар ивовой коры, в березовом соке содержится множество полезных микроэлементов, отвары и настои с валерианой, пустырником и мелиссой оказывают успокоительное действие, а чай с травой материнкой положительно влияет на гормонозависимые опухоли.

Препараты моноклональных антител

Другим препаратом, относящимся к группе остеомодифицирующих агентов (ОМА), является деносумаб. Он представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело, обладающее высокой афинностью и специфичностью к человеческому RANK-лиганду (RANKL). Связываясь с RANKL, деносумаб предотвращает его взаимодействие с рецептором RANK на поверхности остеокластов и, как следствие, активацию ядерного транскрипционного фактора NF-κB, что подавляет процесс созревания, функционирования и выживания остеокластов — единственного типа клеток, ответственных за костную резорбцию. В результате деносумаб уменьшает резорбцию и деструкцию костной ткани, действуя аналогично натуральному белку остеопротегерину.

Ранние клинические исследования деносумаба (I, II фазы) показали быструю абсорбцию различных доз препарата, период полувыведения 30–46 дней, отсутствие нейтрализующих антител к препарату. Оптимальным признан режим введения деносумаба по 120 мг подкожно 1 раз в 4 нед. Во II фазе выявлено преимущество препарата по сравнению с активным контролем (золедроновая кислота) при отсроченных костных осложнениях и снижении маркера костной резорбции, а также благоприятный профиль его переносимости [13–15].

57,1% против 56,3% соответственно [16]. По результатам интегрального анализа время без прогрессирования и общая выживаемость в группах не различались [17]. Однако при детальной оценке больных раком легкого зарегистрировано достоверное снижение риска смерти на 20% (р=0,01), а в подгруппе немелкоклеточного рака — на 22% (р=0,0104) у получавших деносумаб.

При этом разница в общей выживаемости и снижении риска смерти на 32% достигнута за счет больных с плоскоклеточной формой заболевания. Медиана общей выживаемости на деносумабе и в группе сравнения составила 8,6 мес. и 6,4 мес. соответственно (р=0,0350; ОР (отношение рисков) 0,68). Полученные результаты в виде увеличения общей выживаемости могут быть обусловлены, с одной стороны, подавлением RANKL и изменением костного микроокружения, с другой стороны — прямым воздействием на опухолевые клетки, которые при немелкоклеточном раке экспрессируют рецепторы RANK и RANKL [18].

Заключение

Таким образом, современные возможности лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей существенно расширились с внедрением в клиническую практику ОМА. Золедроновая кислота (внутривенный азотсодержащий бисфосфонат третьего поколения) и деносумаб являются наиболее эффективными препаратами с доказанной активностью при всех типах метастазов (литические, бластические, смешанные), гиперкальциемии, связанной с опухолью, остеопорозе.

ОМА следует назначать сразу после обнаружения костных метастазов и применять длительно, при необходимости в сочетании с другими видами лечения (химиотерапия, гормонотерапия, лучевая терапия).

Мониторинг маркеров костной резорбции (NTX, костная щелочная фосфатаза), которые снижаются или нормализуются при достижении клинического эффекта, может быть использован для индивидуального планирования терапии ОМА, прогноза ответа на лечение и оценки эффективности лечения. В настоящее время продолжаются клинические исследования возможностей применения ОМА для предотвращения развития метастазов в кости раннего РМЖ, РПЖ и профилактики развития остеопении при проведении гормонального лечения (ингибиторы ароматазы, андрогенная блокада).

На основании результатов проведенных исследований ОМА, в т. ч. золедроновая кислота, рекомендованы в РФ, США и европейских странах как обязательный компонент комплексного лечения метастазов в кости РМЖ и РПЖ, рака легкого, почки, множественной миеломы и других солидных опухолей, а также для коррекции нарушений минерального обмена у онкологических больных: остеопороза и гиперкальциемии, ассоциированной с опухолью.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Рекаста Уто
Adblock detector