Механизм действия карбапенемов

Карбапенемы в современной клинической практике

Резистентность бактерий представляет собой серьезную проблему антибактериальной терапии и в этом плане может иметь тяжелые социальные по­следствия. По сообщению агентства Рейтер, в 2004 году в США погибло около 70 тыс. пациентов с нозокомиальными инфекциями, причем у половины из них инфекции были вызваны флорой, резистентной к антибиотикам, которые обычно применяются для лечения таких инфекций.

Опубликованы данные о более высокой летальности пациентов с инфекциями, вызванными резистентной флорой. Имеются сведения о дополнительных затратах системы здравоохранения, связанных с резистентностью нозокомиальной флоры, которые, по некоторым оценкам, составляют от 100 миллионов до 30 миллиардов долларов в год.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

Основными механизмами резистентности микроорганизмов являются продукция ферментов, которые инактивируют антибиотики; нарушение или изменение структуры рецепторов, с которыми необходимо связаться антибиотикам для подавления бактериального роста; снижение концентрации антибиотиков внутри бактерий, связанное с невозможностью их попадания внутрь бактериальных клеток из-за нарушения проницаемости внешней оболочки или активного выведения с помощью специальных насосов.

Резистентность к антибиотикам наблюдается повсеместно и имеет неблагоприятную тенденцию к повышению. К настоящему времени, кроме резистентности к определенному препарату или группе препаратов, выделяют полирезистентные бактерии, т.е. резистентные к основным группам антибактериальных препаратов (β-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам), и панрезистентные, против которых, согласно данным микробиологических исследований, не имеется активных антибиотиков.

История создания антибактериальных препаратов была непосредственно связана с решением определенных клинических задач: поиском препаратов с высокой природной активностью для подавления стрептококков (пенициллин, ампициллин), стафилококков (оксациллин), грамотрицательной флоры (аминогликозиды); преодолением побочных эффектов (аллергия к природным пенициллинам);

Механизм действия карбапенемов

повышением пенетрации антибиотиков в ткани и клетки (макролиды, фторхинолоны). Однако применение антибиотиков привело к активации процессов защиты микрофлоры от них. Поэтому при разработке препаратов, которые в настоящее время широко применяются в клинике, стала актуальной задача преодоления природной и приобретенной резистентности нозокомиальной флоры. Наиболее яркими представителями этой относительно новой генерации препаратов являются карбапенемы.

Подобно пенициллинам и цефалоспоринам карбапенемы имеют природный источник. Первый карбапенем – тиенамицин является продуктом Streptomyces cattleya. Основной структурой тиенамицина и последующих карбапенемов, подобно пенициллинам, является пятичленное β-лактамное кольцо. Химической особенностью карбапенемов, отличающей их от пенициллинов, является замена углерода азотом в 1-й позиции и наличие двойных связей между 2 и 3 атомами углерода, высокая устойчивость к гидролизу β-лактамного кольца в 6-й позиции и наличие тиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Считается, что последнее из перечисленных отличий связано с повышенной антисинегнойной активностью карбапенемов.

Первый из карбапенемов – имипенем появился в клинической практике в 1986 году. Для повышения стабильности этого препарата против почечной дигидропептидазы-1 имипенем стали комбинировать с ингибитором этого фермента – циластатином, что существенно улучшило его фармакокинетику в почках.

Меропенем появился в клинической практике в 1996 году. Основным химическим отличием от имипенема было наличие трансгидроксиэтильной группы в 6-м положении, которая определяла стабильность препарата к действию различных β-лактамаз, уникальность микробиологических и фармакологических характеристик. Появление боковой диметилкарбамилпирролидинтио-группы во 2-м положении пятичленного кольца резко повысило активность препарата против Pseudomonas aeruginosa и других важнейших грамотрицательных бактерий.

Эртапенем стал третьим препаратом в линейке карбапенемов в 2001 году. Подобно меропенему, он стабилен к почечной дигидропептидазе-1 и различным β-лактамазам. Химическим отличием этого препарата стало замещение метильной группы остатком бензойной кислоты во 2-й позиции пятичленного кольца, что резко повысило его связывание с белками плазмы.

Этот показатель достигает 95 %, у имипенема – 20 % и 2 % – у меропенема. В результате этого увеличился период полувыведения препарата из плазмы, появилась возможность его введения 1 раз в сутки. Модификация химической структуры оказала негативное влияние на его активность в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii .

В 2010 году появился новый карбапенем – дорипенем. Его химическая структура напоминает меропенем и эртапенем, отличается наличием сульфаммониламинометилпирролидинтиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Это изменение привело к повышению активности против Staphylococcus aureus, при этом активность против грамположительной флоры существенно не изменилась по сравнению с меропенемом.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Карбапенемы, как и другие β-лактамные антибиотики, являются бактерицидными ингибиторами синтеза клеточной стенки благодаря их связыванию с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). ПСБ – это цитоплазматические белки клеточной стенки, завершающие синтез пептидогликана – скелета клеточной стенки. Карбапенемы связываются со всеми основными ПСБ грамотрицательных бактерий.

Основным отличием связывания с ПСБ карбапенемов и других β-лактамов является высокая аффинность к ПСБ-1а и -1b Pseudomonas aeruginosa и E.coli, что приводит к быстрому киллингу бактерий, увеличивает количество погибших бактерий. Среди карбапенемов, в свою очередь, имеются различия в аффинности к ПСБ-2 и -3 грамотрицательных бактерий.

Имипенем имеет большее сродство к ПСБ-2 по сравнению с ПСБ-3. Это приводит к тому, что до возникновения лизиса бактерии приобретают сферическую или эллипсовидную форму. Однако аффинность к ПСБ-2 и -3 Pseudomonas aeruginosa одинаковая. Аффинность меропенема и эртапенема к ПСБ-2 и -3 E.coli значительно выше, чем у имипенема.

Точно так же аффинность к ПСБ-2 Pseudomonas aeruginosa у меропенема выше, чем у имипенема, однако в отношении ПСБ-3 она выше в 3-10 раз. Аффинность к ПСБ-2, -3 у меропенема и дорипенема одинаковая. При этом имеются индивидуальные различия микробных штаммов в аффинности ПСБ к различным карбапенемам.

В большей степени зависят от кратности введения препаратов, чем от концентрации в крови, что отличает их от аминогликозидов и фторхинолонов, эффективность которых напрямую связана с концентрацией препарата в плазме. Максимальный бактерицидный эффект карбапенемов наблюдается при достижении концентрации в плазме, превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 4 раза.

Важнейшим фармакодинамическим показателем карбапенемов является отношение времени, когда концентрация препарата превышает МПК, ко времени между введениями препарата. Этот показатель выражается в процентах (T {amp}gt; МПК %). Теоретически идеально было бы поддерживать концентрацию карбапенема все 100 % интервала между введениями препарата.

Однако это не обязательно для достижения оптимального клинического результата. Более того, этот интервал является разным у различных β-лактамных антибиотиков. Для достижения бактериостатического эффекта антибиотика необходим показатель 30-40 % для пенициллинов и цефалоспоринов и 20 % – для карбапенемов.

Для достижения максимального бактерицидного эффекта необходимо достижение показателя 60-70 % для цефалоспоринов, 50 % – для пенициллинов и 40 % – для карбапенемов. Несмотря на то что пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы убивают бактерии с помощью одного механизма, различия в показателях T {amp}gt; МПК отражают различия в быстроте киллинга, который наименее быстрый у цефалоспоринов и наиболее быстрый – у карбапенемов. Молекулярными причинами различия этого процесса у цефалоспоринов и карбапенемов может быть различная аффинность этих препаратов к ПСБ-1а и -1b.

Другой важной характеристикой этих препаратов является продолжительность постантибиотического эффекта (ПАЭ). ПАЭ – это эффект препарата, который продолжается после его удаления из системы. Среди β-лактамов ПАЭ наиболее часто наблюдается у карбапенемов. ПАЭ имипенема против некоторых микробов, включая P.

aeruginosa, продолжается 1-4,6 часа. Необходимо отметить, что этот показатель может существенно варьировать среди штаммов, принадлежащих к одному роду. У меропенема ПАЭ подобен имипенему. Продолжительность ПАЭ эртапенема в отношении грамположительных бактерий составляет 1,4-2,6 часа. У дорипенема ПАЭ против S.aureus, K.pneumoniae, E.coli и P.aeruginosa наблюдался около 2 часов, причем только в отношении штаммов S.aureus и P.aeruginosa .

Карбапенемы имеют наиболее широкий спектр активности среди всех антибактериальных препаратов. Они активны против грамположительных и грамотрицательных микробов, включая аэробов и анаэробов. Показатель МПК50 позволяет оценить их природную активность и резистентность, по этому показателю они сходны с фторхинолонами и аминогликозидами.

У некоторых бактерий отсутствует природная чувствительность к карбапенемам, например у S.maltophila, B.cepacia, E.faecium и резистентных к метициллину стафилококков. Имеются определенные различия между карбапенемами по природной активности, что может быть связано с нарушением пенетрации препаратов через клеточную мембрану и активности эффлюксных насосов.

минимальная концентрация для дорипенема и меропенема составила 0,008 мкг/мл, для эртапенема – 0,06 мкг/мл, а для имипенема – 0,5 мкг/мл, поэтому у 3023 штаммов E.coli сравнение МПК90 оказалось возможным только при указанных выше показателях. Тем не менее имеются данные прямого сравнения МПК дорипенема, меропенема и имипенема в отношении энтеробактерий, P.

aeruginosa, Haemophylus influenza и Bordetella pertussis, которые указывают на их сходную природную активность по показателю МПК50, который был аналогичным или отличался на одно-двукратное разведение. Только в отношении Proteus mirabilis активность меропенема была в 4 раза выше, чем активность дорипенема, и оба препарата оказались достоверно активнее имипенема, эти же тенденции сохранились и в отношении МПК90.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

Все три препарата оказались одинаково активными против чувствительных и резистентных к пенициллину S.pneumoniae. Резистентность, связанная с модификацией пенициллинсвязывающих белков, оказывала достоверное влияние на активность карбапенемов: МПК50 и МПК90 резистентных к пенициллину штаммов оказались в 32-64 раза выше, чем у чувствительных, при этом МПК90 оставалась ниже 1 мкг/мл.

Дорипенем имел сходную с имипенемом активность против S.aureus и E.faecalis. Против чувствительных к цефтазидиму энтеробактерий, которые не продуцировали β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), активность эртапенема, меропенема и дорипенема была равной и превосходила таковую имипенема. Однако активность эртапенема была существенно ниже против неферментирующей грамотрицательной флоры (P.aeruginosa, A.baumannii) .

Назначение антибиотиков универсального характера

Прописывание описываемых лекарственных средств оправдано в следующих случаях:

  1. Терапия подбирается на основе клинических симптомов, т.е. без определения возбудителя. Это актуально при активно протекающих недугах, например, менингите – человек может умереть буквально за пару часов, поэтому времени на сложные мероприятия нет.
  2. У инфекции не один, а несколько источников.
  3. Микроорганизм, являющийся причиной заболевания, невосприимчив к антибиотикам узкого спектра действия.
  4. Проводится комплекс профилактических мер после операции.

Классификация антибиотиков универсального характера

Механизм действия карбапенемов

Рассматриваемые нами лекарственные средства можно разделить на несколько групп (с наименованиями):

  • пенициллины – Ампициллин, Амоксициллин, Тикарциллин;
  • тетрациклины – к ним относится препарат с одноименным названием;
  • фторхинолоны – Ципрофлоксацин, Левофлоксатин, Моксифлоксацин; Гатифлоксацин;
  • аминогликозиды – Стрептомицин;
  • амфениколы – Левомицетин;
  • карбапенемы — Имипенем, Меропенем, Эртапенем.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Это основной список.

  • пенициллины – Ампициллин, Амоксициллин, Тикарциллин;
  • тетрациклины – к ним относится препарат с одноименным названием;
  • фторхинолоны – Ципрофлоксацин, Левофлоксатин, Моксифлоксацин; Гатифлоксацин;
  • аминогликозиды – Стрептомицин;
  • амфениколы – Левомицетин;
  • карбапенемы – Имипенем, Меропенем, Эртапенем.
Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Рекаста Уто
Adblock detector